肿瘤PET显像剂O-(2-[<'18>F]氟乙基)-L-酪氨酸的研究
肿瘤是威胁人类健康的重要因素之一，引起非常高的死亡率。正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography，PET)能够在早期发现很小的肿瘤及其转移，可以大大提高治疗成功的机会。
2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖(2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose，[18F]FDG)是核医学临床中使用最为广泛的肿瘤PET显像剂，具有很高的灵敏度。然而，由于[18F]FDG在炎症组织和正常脑组织中的吸收高，许多新型PET显像剂仍在不断研发当中，期望提高肿瘤诊断的精确性。
氨基酸既是蛋白质的结构块，也是维持生命活动的细胞生长所必需的基本物质，在许多合成代谢过程中发挥重要作用。肿瘤等恶性组织的细胞生长速度较快，对氨基酸的需求和摄取率也高于正常组织，因此，基于氨基酸及其类似物的放射性药物也是较为理想的肿瘤PET显像剂的来源之一。特别是用于脑肿瘤诊断时，由于正常脑组织对氨基酸的吸收较低，与[18F]FDG相比，氨基酸类PET显像剂具有更高的对比度。
本文选择核素性质优良的18F(t1/2=109.7 min)标记的氨基酸类似物即O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸(O-(2-[18F] fluoroethyl)-L-tyrosine，[18F]FET)，作为新型肿瘤PET显像剂的研究对象，开展了其放射化学合成、半自动化合成、质量控制与基本性质及生物学评价等研究。
本文首先选择两种化学路线，即未保护的L-酪氨酸的选择性O-烷基化反应和受保护的L-酪氨酸的亲核取代反应，合成了与[18F]FET的放射化学过程有关的各种关键化合物作为参比化合物，如标记前体N-叔丁氧羰基-(D-2-对甲苯磺酰氧乙基)-L-酪氨酸甲酯、中间体2-氟乙基对甲苯磺酸酯和N-叔丁氧羰基-(O-2-氟乙基)-L-酪氨酸甲酯以及目标药物D-(2-[19F]氟乙基)-L-酪氨酸。采用各种光谱学方法，表征了其化学结构，建立了色谱分析条件，既为[18F]FET的放射化学合成提供了实际模拟经验，又建立了[18F]FET的分析、分离、纯化方法。
然后，本文采用两种标记方法即间接标记和直接标记合成了[18F]FET，开展了合成条件优化实验研究。对于前者，研究了反应组分、加热方法与反应模式等三个方面对放化产率的影响，优化了放射化学合成路线。选择L-酪氨酸、氢氧化钠溶液与DMSO作为烷基化的反应组分。使用90℃油浴加热，总合成时间约为50min，而微波辐射作为加热方法，总合成时间缩短在20min左右，放射化学产率为30～50％(未经衰变校正)。对于后者，本文选择较容易制备的新的前体化合物N-叔丁氧羰基-(O-2-对甲苯磺酰氧乙基)-L-酪氨酸甲酯作为直接亲核放射氟化法的标记前体，130℃油浴加热，总合成时间约为50min，放射化学产率约为20～40％（未经衰变校正）。在两种放射化学路线中，均采用容易操作的基于Sep-pak硅胶柱的固相萃取法代替比较耗时的高效液相法进行分离纯化，操作过程得以简化，易于自动化，放射化学纯度均大于97％。
以上述优化的放射化学合成路线为基础，根据模块化设计思想，采用标准化组件，本文研制了一套用于制备[18F]FET的半自动化合成装置。其特点是，容易组装，基于同一个主体结构，经过简单改变，能够适用于不同的合成路线。已经利用该装置进行了[18F]FET的半自动化合成，验证了其可行性，获得了初步的实验结果。对于间接标记路线，合成时间约为50min，放化产率为20～30％(未经衰变校正)，放射化学纯度大于97％。对于直接标记路线，合成时间约为60min，放化产率为10～25％(未经衰变校正)，放射化学纯度大于97％。
根据PET放射性药物的特点，本文进一步开展了[18F]FET的质量控制与基本性质研究，初步建立了质量控制方法，获得了各种基本性质的信息。本文所述方法获得的[18F]FET制剂符合注射液要求，而且[18F]FET具有理想的体内示踪剂性质。
最后，采用与[18F]FDG进行比较研究的方法，通过生物分布实验和放射自显影实验，开展了[18F]FET在荷黑色素瘤鼠的体内生物学评价。[18F]FET在肿瘤部位呈现快速浓集和高吸收，并且具有较高的靶/非靶比。[18F]FET的肿瘤/脑的比值在每个时间点都是[18F]FDG的2～3倍，[18F]FET的肿瘤/肌肉和肿瘤/血的比值平均在2.0以上。因此，[18F]FET除了适用于脑肿瘤显像，也是一种潜在的黑色素瘤PET显象剂。
- 作者：
- 王明伟
- 学位授予单位：
- 中国科学院上海应用物理研究所
- 专业名称：
- 无机化学
- 授予学位：
- 博士
- 学位年度：
- 2006年
- 导师姓名：
- 尹端沚
- 中图分类号：
- R730.4
- 关键词：
- 半自动化合成；生物分布；放射自显影；显像剂
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